2019/10/15 表現の自由

医学とは直結しないが、無関係ではない問題として、表現の自由について書こう。 日本国においては、表現の自由は憲法第 21 条で保障されており、その条文は

集会、結社及び言論、出版その他一切の表現の自由は、これを保障する。

というものである。

法学上、憲法は国家や法を規制するものであって、個々の国民の言動を制約するものではない、とされている。 ただし、これは「個々の国民は他者の表現の自由を尊重しなくて構わない」という意味ではない。 たとえば会社の上司が、部下のプライベートにおける創作活動が気に食わない、という理由で当該部下を左遷や解雇した場合、 正当な理由なく処分したことになり、不法である。 実際に左遷や解雇しなくても、職務上の上下関係を背景に、その創作活動を止めるよう圧力をかけるのも不法である。 一方で、部下が会社の悪口を随筆に書いて公開していた場合などは、それを止めるように求めるのは正当である。 以前、インターネット上で際どい内容の執筆活動を行っていた医師が上司からの命令を受けてサイト閉鎖した、という事例があった。 この事例も、遺憾ではあるが、明らかに不当とまではいえない。

さて、世間で「表現の自由」を巡って議論が盛り上がっているのは、「あいちトリエンナーレ 2019」、とりわけ企画展の「表現の不自由展・その後」である。 この企画展に出典された、大韓民国のいわゆる「慰安婦像」や、昭和天皇を題材にした作品などが批判の的となり、中止要求や脅迫が相次いだらしい。 主催者側の判断で企画展は中止されたが、その後、再開された。 これを巡り、名古屋市長が企画展を批判したり、補助金交付が取り消されたりと、問題が続いている。

これらの問題について適切に批評した文書はないものかと思っていたのだが、朝日新聞の 憲法学者が考える不自由展中止 自由を制約したのは誰かという記事が、公正である。 どうせ朝日新聞は韓国寄りの内容だろう、と思う人もいるであろうが、驚くべきことに、この記事は中立的で法学的な観点から論じられている。 ただし、これは有料会員限定記事である。なぜ朝日は、こういう記事を無料公開しないのか。

この記事の骨子を述べると、概ね次のような内容である。 「表現の自由」というのは、表現をしたことで社会的に迫害されるようなことは、あってはならぬ、という意味であって、表現の場が保障されるという意味ではない。 だから、企画展が中止されること自体は、表現の自由の侵害にはあたらない。 むしろ問題は、表現の場を守るべき立場にある主催者が、自主的に、中止を決めてしまったことである。 「安全確保のため」で中止されるのならば、事実上、反対派が開催拒否権を握ることになってしまう。 また、政治家は具体的な展示内容にまでは口を出すべきではない、というのが、世界的にも日本においても基本である。 ただし展示会の趣旨については、ある程度知らされた上で助成を決めるのは合理的である。 従って、芸術的な意義を基準に出展作品を選ぶかのように装いつつ、実際には政治的メッセージを考慮して偏った作品を展示するのは不当である。

いわゆる慰安婦像や昭和天皇を巡って問題視された大浦信行氏の作品について、表現の自由の侵害といえる事例が過去にあったのかどうかは、私は知らぬ。 展示拒否されたことはあるようだが、これは「表現の不自由」というようなものではない。 たとえば、私は肝臓や肺など各種臓器の組織像をスケッチした絵画集を学生時代に作成した。 これは人体の神秘を表現したゲージュツ作品であるが、この作品の展示を美術館に断られたとしても、私の表現の自由が侵害されたことにはならない。 「その作品を世に公開するな」などと政府当局から脅されたなら別だが、幸い、そういう経験はない。 いわゆる慰安婦像や大浦氏の事例と、私のゲージュツの事例との間に、何か本質的な違いがあるようには思われない。 特に、いわゆる慰安婦像は、大韓民国のプロパガンダとして作成・設置されているものである。 そのプロパガンダを巡る論争はあるが、表現の自由が問題になる事案ではあるまい。

私は「表現の不自由展」をみてはいないが、報道をみる限りでは、表現の自由ではなく政治的メッセージが前面に出された展示会であるように思われる。


2019/10/09 レボフロキサシンの投与方法 (2)

レボフロキサシン錠の投与量は、通常、成人に対しては一日一回 500 mg である。 では、レボフロキサシンを点滴で経静脈投与する場合、どうするのが適切であるか。

薬理学を修めた学生であれば、一日一回投与、量は経口投与の生物学的利用能を 500 mg に乗じたもの、と答えるであろう。 生物学的利用能というのは、投与された薬物のうち、どれだけの割合が体循環に入るか、という割合のことである。 経口投与の場合、薬剤の一部は腸管内で代謝されたり、あるいは消化管から吸収された後に肝臓で代謝されたりして、体循環に入る前に消失する。 これに対し経静脈投与であれば、投与した薬物の全量が体循環に入る。従って、経口投与の生物学的利用能は、通常は 100% よりも低い。 たとえば経口投与の生物学的利用能が 80% の薬物の場合、500 mg を経口投与するのと 400 mg を経静脈投与するのは同等であると考える。

レボフロキサシンの添付文書によれば、経静脈投与であっても、経口投与と同様に一日一回 500 mg が基本とのことである。 これは生物学的利用能が 100% であることを暗に意味しているが、本当に、そうなのだろうか。 経口投与と経静脈投与で同量を用いることに違和感をおぼえない者は、薬理学の勉強が足らぬ。

レボフロキサシン錠の生物学的利用能は、はたして、どの程度であるのか。 インタビューフォームの記載によれば、国内におけるレボフロキサシン 500 mg 単回投与試験において、 経口投与では AUC 50.86 +- 1.02 μg hr/mL, 経静脈投与では AUC 51.96 +- 1.75 μg hr/mL であった (+- の値は標準誤差; インタビューフォームには標準偏差が記載されているので、そこから私が計算した。)。 これを用いて生物学的利用能を計算すると 97.88% +- 3.84% となる。 この値をみて、素人であれば「生物学的利用能は概ね 100% だから、経口投与と同量を経静脈投与しよう」と考えるかもしれぬ。 しかし生物学的利用能が 98% と推定されているのならば、経静脈投与における投与量は経口投与の 98% の量, つまり 490 mg とするのが妥当であろう。 なぜ、10 mg も余計に投与するのか。500 mg の経静脈投与は合理的根拠を欠いているように思われる。

諸君は患者から上述のような内容を質問された場合、責任を持って答えられるだろうか。 「製薬会社が、そう言っているから」などという、無責任な回答を、していないだろうか。 薬剤投与の最終的な判断責任、つまり処方権は医師にあり、製薬会社にはないということを、忘れてはいないだろうか。

ここから先は完全に想像で書くのだが、上述のような不可解な用法が添付文書に記載されているのは、厚生労働省による認可の過程に問題がある。 「既存薬と同等であった」と主張する場合には認可がおりやすいのに対し、 「既存薬と少しだけ違う」と主張する場合には、判断が厳しくなるのではないか。 上述の例であれば、統計誤差が 4% もあるのだから、生物学的利用能を 98% と評価して 10 mg を減らす根拠としては不充分だ、となるのかもしれぬ。 無論、この理屈はおかしい。統計誤差の 4% を問題視するのであれば、 経口投与と経静脈投与が同等であると主張するのも難しく、500 mg 経静脈投与を行うべきではない、と主張するのが筋である。

実際のところ、500 mg 経静脈投与が採用された経緯を、私は知らぬ。 しかし、少なくとも公開されている情報からは、科学的根拠が乏しいままに薬剤の投与量が決められたものと考えられる。


2019/10/08 レボフロキサシンの投与方法 (1)

昨日の記事で、エドキサバンの用法が薬理学的に不合理であることを述べた。 しかし権威に逆らうことを嫌う医師の中には、私が述べたことに対して次のように反論する者がいるであろう。 すなわち、用法を簡単にすることで、飲み忘れや、用量間違いのリスクを減らすことができるから、患者の利益になる。 だから、糸球体瀘過量に応じて複雑に投与量を変えるような複雑なことはするべきではない、という具合である。 無論、これは話にならない。 全ての患者に画一的な投与方法を適用する必要はない。 複雑な用法に対応できる患者には複雑な用法を適用し、それが難しい患者には、簡単な代わりに効果不充分や有害事象のリスクが少し高い用法を適用すれば済むだけのことである。

さて、エドキサバンのような不自然な用法が添付文書に記載されている例は少なくない。 たとえば抗菌薬のレボフロキサシンである。 レボフロキサシンは DNA ジャイレース阻害薬であるが、これの殺菌効果が何によって規定されるかは、難しい。 インタビューフォームでは「キノロン系抗菌薬の治療効果には血中 24 時間 AUC と MIC の比が相関し」と書かれているが、実際にはそれほど単純ではない。

薬理学や細菌学に疎い人のために AUC や MIC について説明しておこう。 AUC というのは Area Under the Curve のことである。ここでいう the Curve とは、横軸に時間、縦軸に薬物血中濃度をとったグラフのことである。 「このグラフの曲線より下の部分の面積」が AUC であって、数学的にいえば薬物血中濃度の時間積分にあたる。 同一薬物について投与方法の差異が患者に及ぼす影響について議論する場合、AUC は患者血中に投与された薬物総量を反映する、と説明されることが多い。 「患者血中に」というのは、生物学的利用能が考慮されている、という意味である。 ただし AUC が投与量を反映するのは、薬物動態が一次速度論に従う場合、つまりクリアランスが一定である場合に限られるのであって、実際の患者においては厳密には正しくない。 一方、MIC というのは Minimum Inhibitory Concentration のことであって、その抗菌薬が、その細菌の、増殖を抑制するために必要な最低濃度のことである。 日本語では最小発育阻止濃度などと呼ばれる。

つまりレボフロキサシンのインタビューフォームによれば、治療効果は総投与量だけで概ね決まるのであって、 分割投与しようが一日一回投与しようが、大して違いはない、というのである。 これは、最高血中濃度の高低や、血中濃度が MIC を超えている時間の長短は、治療効果にほとんど影響しないことを意味している。 ただし、この記載の根拠となっている Drusano らの報告 (Antimicrob. Agents Chemother. 40, 1208-1213 (1996).; インタビューフォームでは直接引用されておらず、Antimicrob. Agents Chemother. 43, 672-677 (1999). を介した孫引きになっている。) によれば、 治療効果が AUC で決まるのは最高血中濃度があまり高くない場合に限られる。 これは、最高血中濃度が高い場合には、感染した細菌中に少量存在するレボフロキサシン耐性株にも効果が期待できるからである、と考えられている。 また、Drusano らは「血中濃度が MIC を超えている時間の長短」は治療効果との相関が乏しい、と主張しているが、 彼らのデータはサンプル数が少ないために統計誤差が大きく、そのように結論するには不充分であるように思われる。 実際、論文中で彼らは誤差評価をしておらず、信憑性が乏しい。 ともあれ、現状ではレボフロキサシンの場合、総投与量が同じであれば分割投与する利点がないと信じられているため、臨床的には一日一回投与が基本とされている。

さて、レボフロキサシンは当初錠剤として販売されたが、後に点滴用製剤も販売された。 問題は、点滴用製剤の投与量である。 が、そろそろ長くなってきたので、続きは次回にしよう。

2019.10.09 語句修正

2019/10/07 活性化第 X 因子阻害薬における統計の魔術

だいぶ間隔があいており、よろしくない。 私は医師であり、医学者であり、科学者であり、教育者の卵であるが、さらに文筆家でもある。 医業に従事するのと同様に、この執筆活動にも注力しなければ、私の存在意義が疑われてしまう。

8 月 16 日から8 月 23 日にかけて、 医科の連中が統計学をわかっていないことを批判した。今日は、その続きを書くことにしよう。

8 月の記事ではワルファリンについて書いたが、近年多用されている抗凝固薬としては、ワルファリンとは作用機序が異なる活性化第 X 因子阻害薬がある。 たとえばエドキサバンである。 ワルファリンはビタミン K の活性化阻害薬であるから、たとえばビタミン K が豊富な食物を摂取すると凝固能が大きく変動してしまう、という問題がある。 そのためトロンビン時間 (PT) を定期的にモニタリングし、ワルファリンの投与量を調節する必要がある、とされている。 これに対しエドキサバンは、添付文書によれば 「体重 60 kg 以下であれば 1 日 1 回 30 mg, 体重 60 kg を超える場合は 1 日 1 回 60 mg (ただし腎障害がある場合などは 1 日 1 回 30 mg)」 という投与量であり、たいへんシンプルである。定期的な血液検査で凝固能のモニタリングを行う必要もないのである。 この簡便さゆえに、近年では、活性化第 X 因子阻害薬による抗凝固療法が広く行われている。 製薬会社も、投与量の調整がシンプルである点を、これらの薬の長所として強調しているのである。

薬理学を修めた人であれば、この「投与量の調節がシンプル」という点に疑問を持つであろう。 エドキサバンの場合、添付文書によると、主として腎から排泄されるらしい。 それならば、腎機能、正確にいえば糸球体瀘過量によって投与量を調節すべきであって、体重 60 kg で簡易に分けるだけでは、 血中濃度が高くなりすぎたり低くなりすぎたりするのではないか。 どうして、このような単純な投与方法で「良い」とされているのだろうか。

薬剤の添付文書には、その薬剤の使用にあたって必要な最低限度の情報しか記載されていないので、投与方法の医学的根拠などは、通常、述べられていない。 そうした学術的情報は、大抵、インタビューフォームに記載されている。 なお、添付文書もインタビューフォームも 医薬品医療機器総合機構 で正式に公開されているので、 医療従事者でなくても誰でも自由に読むことができる。

エドキサバンのインタビューフォームによると、この投与量の設定根拠は 2 つの臨床試験、 具体的には「ENGAGE AF-TIMI 48 試験」と「Hokusai-VTE 試験」であるらしい。 つまり、これらの臨床試験で上述のような投与方法を行ったところ、特に問題がなかった、というのである。

薬理学的に考えれば、エドキサバン投与により血栓症のリスクを極力抑えつつ、かつ出血などの有害事象のリスクを回避するためには、 腎糸球体瀘過量に基づく用量調節を行うべきである。 しかるに ENGAGE AF-TIMI 48 試験の結果を報告した論文 (N. Engl. J. Med. 369, 2093-2104 (2013).) では、 投与量を体重 60 kg を基準に分けただけの用法でもワルファリンよりマシだった、と述べているだけである。 糸球体瀘過量に基づく用量調節を行った方が良いか、行わなくても良いか、については議論されていない。

薬剤として認可を得るだけならば、既存薬と比較すれば充分であるから、こうした ENGAGE AF-TIMI 48 の設計でも問題はない。 しかし患者の利益を考えるならば、より適した投与方法の模索を行うべきである。 ENGAGE AF-TIMI 48 を根拠に「糸球体瀘過量による投与量調節は行わなくて良い」などとは、言えないのである。

おそらく製薬会社としては、最適な投与方法の模索は資金と人手と時間を要する割に、会社としての利益につながらないから、こうした研究には消極的なのであろう。 製薬会社も営利企業である以上、それは、やむを得ない。だから最適な投与方法の検討は、製薬会社ではなく、公的機関が出資して行うべきである。 そして、その薬を投与する立場にある医師が、製薬会社の宣伝を安易に鵜呑みにして「糸球体瀘過量による投与量調節は不要」などと考えているならば、不勉強に過ぎる。

なお、エドキサバンのインタビューフォームでは、ENGAGE AF-TIMI 48 や Hokusai-VTE の参考文献として社内資料のみが記載されている。 上述の The New England Journal of Medicine に掲載された公開の論文は、参考文献として挙げられていないのである。 社内資料であっても、請求すれば文献を取り寄せることはできるはずだが、非公開資料であるため、こうした日記などの公の場で議論の材料にすることはできない。 実に不誠実な態度である。

2019.10.08 誤字修正、語句修正
2019.10.09 語句修正

2019/09/17 物理学

近頃、日記の更新が滞っている。 これは、別途公開予定の物理学テキストを書くのに時間を費しているからである。

現在、多くの大学の医学科では入試に生物学が必須ではなく、理科は、たとえば物理学と化学のみで受験できる大学が多いのではないかと思う。 結果として、新入生の多くは生物学の素人である一方、物理学の初歩は修めた状態であることが多い。 これ自体は、良いことだと思う。 入学後に、生物学は否応なしに勉強することになるのだから、何も、入学時点で既に生物学に詳しくなっている必要はない。 むしろ、物理学を全く知らぬ状態で医師になる方が問題である。 しかし現在、多くの高等学校では、本当にキチンとした物理学は教えていないのではないか。 大学入試に出てくるような問題を解くための方法は教えても、学問としての物理学は、修めていないように思われる。

名古屋大学医学科を卒業した某君から聴いた話である。 彼が 4 年生として臨床検査医学の講義を受けた時のことである。 講義の終わり際に、某病理学教授は「何か質問はないか」と学生に問うた。 誰も挙手をしなかったので、教授は続けて 「学ぶということは、問いを発するということである。何も質問がないということは、はたして、諸君は何かを学んだといえるのだろうか。」 と、学生達を優しく叱った。 すると、このまま黙っていては名古屋大学の名誉が傷つく、とばかりに一人の学生が挙手し、教授の見識に挑むような質問を発したという。

高等学校で物理を学んだ諸君であれば、万有引力の法則だとか、加速度と力の関係だとか、振り子の運動だとか、そういった知識は持っているであろう。 しかし諸君は、はたして、それらの知識に対し充分に批判的吟味を加えた上で、我がものとしたのだろうか。問いを発しつつ、物理学を修めたのだろうか。 万有引力が距離の 2 乗に反比例するという事実を、本当に心の底から納得して受け入れたのだろうか。 教科書に書いてあるから、センセイがそう言っていたから、と、安易に「それが正しいのだ」と認めてはいないだろうか。 その結果、物理学は無味乾燥でつまらないものに感じられ、ただ受験競争を突破するための道具として認識されてはいないだろうか。

物理学を知らないということは、物事を論理的に考え現象を合理的に理解することができないということである。 だから、物理学を知らない学生は、アンチョコ本に書いてあるインチキ説明をインチキと看破することができない。 実際、医学科の学生の中に、流体の運動と圧力の関係についてキチンと説明できる者は、ほとんどいない。 アンチョコ本の怪しげな説明を受け売りすることしか、できないのである。

そこで私は、医学科の学生や若い医師を想定読者として、新しい物理学の教科書を著すことにした。 なるべく速く書こうとは思うが、完成までに何ヶ月かかるか、あるいは何年かかるか、わからぬ。

私は一応は物理学を修めた身であるが、それでも、書くとなると、わからないことがたくさん、でてくる。 古い文献を確認しなければならないことも多い。 なかなか、日記にまで手がまわっていないのだが、なるべく、この日記も続けようとは思っている。


2019/09/10 医療者の安全について

少し間があいてしまった。 統計の話を続けたいのだが、その前に、今日は臨床医療における安全確保の話をしよう。

医療者の中には、安全、特に感染防護について、意識の低い者がいる。 たとえば患者体液の付着したものを触る場合や、触る可能性がある場合には、手袋を着用するのが常識である。 具体的には患者の尿が入った容器を運ぶだとか、ガーゼを交換するだとか、あるいは注射針を刺すだとか、そういった場合のことである。 また、患者血液が飛びはねる恐れがあるような処置や手術を行う場合には、フェイスガードやゴーグルを使用して自分の顔面を守るのは当然である。 ところが、それが充分に実施されていないのである。

医療者の中には、手袋などの保護具を使用しない理由について「時間がないから」「急いでいたから」などと言い訳する者がいる。 患者が急変し、それに咄嗟に対応したために、手袋やゴーグルを着用する余裕がなかった、などというのである。 しかし、それは、理由にならない。

そもそも、本当に時間がなかったのか。 手袋をつけるのは、5 秒でできる。ゴーグルも、事前に準備さえしてあれば 3 秒でつけられる。本当に、その 8 秒を確保することができなかったのか。 その 8 秒が患者の生死を分けるなどという事態が、それほど頻繁に、あるものだろうか。

あるいは、患者が多すぎて 8 秒の時間も惜しい、と弁明する者もいるかもしれぬ。 しかし、手袋を着ける時間すらないというのであれば、勤務体系がおかしいのであって、やはり、安全確保を疎かにする理由にならない。

そもそも、医師にも看護師にも、自分の身の安全を犠牲にしてまで患者を救命する義務はない。 安全のために手袋を着用し、そのために処置の開始が 5 秒遅れ、結果として患者が死亡したとしても、それは医師の責任ではない。 一方、手袋をせずに処置を行い、結果として自分がヒト免疫不全ウイルス (human immunodeficiency virus; HIV) に感染したとすれば、 それは仕方のない事故ではなく、単に自身の不注意と怠慢による自傷行為に過ぎない。 さらに、そのまま他の患者に HIV を感染させたとすれば、業務上過失致死傷であって、犯罪である。

患者が多すぎるというのなら、受け入れ患者を減らせば良い。病床の数を減らし、外来の枠を減らすのである。 医師には応召義務があるが、医師や看護師の数が足りないなどの正当な理由がある場合には、診療を拒否することは違法ではない。 むろん、諸君が善意や使命感から全ての患者を受け入れ、休日や余暇を削って診療に邁進するのは自由である。 しかし、多くの患者を受け入れるために安全確保を怠り、結果として自身と周囲の人々を危険に曝すことは許されない。

そうは言っても、雇われ医師、雇われ看護師の身分では、どうしようもないではないか、と弁明する者もいるだろう。 恥を知るべきである。 医師として、看護師としての誇りを、どこに置いてきたのか。 あるいは、危険を冒して患者のために尽くす自分に酔っているのか。


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